Debiutowała w 1992 roku rolą w filmie "Dramat letniej nocy" u boku Juliette Lewis. Dwa lata później osiągnęła sukces w komedii "Tata i małolata", gdzie grała główną rolę u boku Gerarda Depardieu i Emmy Thompson. Rola nastoletniej Nicole, która podczas wakacji z ojcem okłamuje wszystkich dookoła przyniosła jej sympatię widzów, popularność i nominację do Young Artist Awards. Następnie Katherine zaczęła występować w filmach klasy B i kolejnych sequelach dawnych przebojów.

 

W 1999 roku przyjęła rolę w serialu telewizyjnym "Roswell: W kręgu tajemnic". Rola kosmitki Isabel Evans, zwróciła Katherine utraconą popularność. W 2003 roku wystąpiła w roli Isabel w młodzieżowej wersji "Wichrowych Wzgórz". Po zakończeniu emisji serialu "Roswell" Katherine znów zaczęła grywać w filmach klasy B, takich jak film "Zyzzyx Rd", który zarobił w amerykańskich kinach − 30 dolarów i trafił na listę rekordów Guinessa jako film, który zarobił najmniej w historii kina.

 

W 2005 roku Heigl przyjęła rolę młodej stażystki szpitala Seattle Grace Hospital, dr Izzie Stevens, w serialu "Chirurdzy". Rola ta przyniosła Katherine dwie nominacje do Złotych Globów oraz nagrodę Emmy dla najlepszej aktorki drugoplanowej.

 

W 2007 roku Heigl wystąpiła w niezależnej komedii "Wpadka". Film odniósł sukces finansowy, zarabiając ponad 220 000 000 dolarów na całym świecie. Heigl otrzymała nominacje do nagrody MTV Movie Awards. Rok później Katherine zagrała w kolejnej komedii "27 sukienek" w reżyserii Anne Fletcher. Film zarobił na całym świecie ponad 160 000 000, a sama Heigl została jedną z najlepiej zarabiających aktorek w Hollywood.

 

W tym samym roku, 23 grudnia, aktorka poślubiła muzyka Josha Kelleya. 9 września 2009 roku para postanowiła adoptować dziewczynkę z Korei Południowej imieniem Nayleigh (oficjalne imiona dziecka to Nancy Leigh).

 

W 2009 roku komedia romantyczna z udziałem Heigl − "Brzydka prawda" przyniosła jej nominację do nagrody Satelity dla najlepszej aktorki w filmie komediowym lub musicalu.